郑洁丨撰文

王晨丨编辑

2022年6月14日，被以为迄今为止使用最多、效果最好的辉瑞新冠小分子口服药的Paxlovid，宣布了其一项Ⅱ/Ⅲ期临床试验（EPIC-SR）的最新效果：试验宣告“失败”。因未到达主要终点（所有症状延续4天连续缓解），而次要终点（住院或殒命相关风险）不具备统计学意义，辉瑞终止了这项试验。

这项试验纳入的主要受试者人群熏染毒株为奥密克戎，虽然业内也怀揣着这个试验能否做下去的疑惑，但由于此前辉瑞还称将招募到2000人自愿者入组，以是许多人也以为这个试验将继续做下去。

对尚未有一个新冠口服药获批的中国来说，辉瑞p药的这次失败意义重大。若是到了奥密克戎这个阶段，纵然是辉瑞的P药也做不出抑制重症患者生长、改善轻症患者症状的临床效果，那海内审评尺度依旧根据“住院或殒命患者比例”的临床终点设计是否合适？

在终止这项试验后，辉瑞依旧提交了P药申请上市的申请（此前FDA通过的是P药的紧要使用），凭证此前的试验，辉瑞也许率会通过上市申请，但可能“顺应症”人群会有所转变。        

01、P药这次的“滑铁卢”意味着什么？

“我以为现在这个效果，实在是辉瑞自动放弃了。”一位制药行业科学家示意，无论在主要临床终点（症状连续改善4天）和次要临床终点（住院或殒命相关风险）都无法杀青最后的预期效果，“也就是说到了奥密克戎这个阶段，纵然是辉瑞的P药也做不出抑制重症患者生长、改善轻症患者症状的临床效果”。

缘故原由实在很简朴，并非是Paxlovid已经失效——此前的新冠盛行毒株是原始毒株和德尔塔，P药的获批是基于在原始毒株/德尔塔毒株熏染人群的临床试验，且这部门人群尚未打过疫苗。而P药的Ⅱ/Ⅲ期临床试验（EPIC-SR）的受试者主要熏染的是奥密克戎毒株，其中，EPIC-SR的“SR”是指尺度风险（Standard Risk）的人群——通俗明白是虽存在一定风险，但有更大可能自愈的人群。

主要的临床终点未到达，可以简朴明白为吃不吃P药受试者的症状都没有显著缓解，即对轻症患者无缓解症状的药效。而次要临床终点未到达的缘故原由是，不管在治疗组照样抚慰剂组，因奥密克戎熏染生长住院的重症人数或殒命病例都太少了。

据半年前、2021年12月辉瑞对P药Ⅱ/Ⅲ期临床试验（EPIC-SR）的中期效果剖析，治疗组有3个住院或殒命相关风险相关事宜（3/428），抚慰剂组有10个住院或殒命相关风险相关事宜（10/426），治疗组的住院或殒命相关风险降低了70％。

在新披露的数据中，入组人数扩大，但效果甚至更糟糕了一点：住手2021年12月挂号的1153名患者的最新剖析效果中，治疗组的住院或殒命相关风险降低了 51％，同样未到达统计学显著性（治疗组：5/576；抚慰剂组：10/569）。

从临床统计的意义上，以上两位数的样本量远远不够。但Ⅱ/Ⅲ期临床试验（EPIC-SR）的效果也并非全无作用，相比抚慰剂组，Paxlovid 治疗组所有患者与 COVID-19 相关的就诊次数显著削减 62％（p=0.0228），所有患者平均住院天数削减了72%。

虽然这些数据未达莅临床的主要和次要终点，但指向的效果与P药的II/III期临床（EPIC-HR），其中的HR（high-risk）是指高风险人群——效果一致，以是辉瑞决议本月依旧将EPIC-SR试验中考察到的可用数据向FDA提交，用以支持基于EPIC-HR试验的新药申请，即P药在“希望为重症风险人群”的顺应症申请。希望P药能在FDA的紧要获批使用之后，能正式上市。

“Paxlovid在High Risk（高风险）人群上的临床试验是乐成的，获批的临床终点是在原始毒株和德尔塔毒株中削减重症率。但在‘症状改善’上，Paxlovid在High Risk（高风险）人群上也是失败的。这次就看FDA给它怎样的顺应症人群。”以上制药行业科学家示意，EPIC-HR临床试验是2021年11月前做的，其主要受试人群是德尔塔熏染者，此次做更多人群的临床试验是为了获得P药更大的人群笼罩和永远性上市的时机，“最终照样看FDA的审评效果，并不是说现在奥密克戎毒株上失败了，熏染奥密克戎的人群就不能使用了。”

除了EPIC-HR和EPIC-SR以外，辉瑞对P药在密接人群中预防熏染也开了Ⅲ期临床试验EPIC-PEP即预防熏染的临床试验。2022年4月，辉瑞宣布EPIC-PEP 研究也未能到达主要终点，不能到达露出后预防的效果。

02、国产新冠药尚有未获批，审评尺度饰演什么角色？

辉瑞P药在奥密克戎熏染者的临床试验“失败”，不代表最终FDA不批准它上市。但若是通过其上市，FDA可能也会思量改变新冠口服药在奥密克戎毒株熏染者中的审评尺度。

而在海内，当新冠毒株发生改变，熏染者以无症状熏染者和轻中症为主时，CDE（国家药监局药品审评中央）的审评尺度从今年2月份就没有改变。现在为止，国产新冠口服药尚未有一例获批，此前业内以为，与CDE指引中的临床终点设置也有关联。

在2022年2月CDE宣布的《新型冠状病毒肺炎抗病毒新药临床试验手艺指导原则（试行）》中，将有用性终点依旧设置为根据包罗“住院或殒命患者比例”“恢复时间”等等，尤其是对于确证性临床试验，针对轻型和/或通俗型患者，“降低低重/危重患者的殒命发生率”是主要研究目的。

在现真相形中，2022年4月，多位业内人士曾示意，新冠口服药Ⅲ期临床的国家药监局审批尺度，依旧是以“改善重症、住院率”和“改善症状”为临床主要终点。若是不根据以上指标做临床终点，基本不会被获批做Ⅲ期临床。

当奥密克戎成为COVID-19的主要毒株时，由于熏染人群大多是无症状熏染者和轻症，重症和住院人数占比很少，这使得重症受试者的入组极为艰难。曾有专家和上市公司呼吁将“降低病毒载量”这一指标作为主要的临床终点，但病毒载量和症状、感染性并不停对正相关。

在一个网传的电话会纪录中，中国疾控中央盛行病学首席专家吴尊友曾明确否决了这一做法：“病毒载量不属于Ⅲ期临床试验的主要指标，Ⅲ期临床试验指标的选择应当照样取决于对疾病严重情形的考察。病例在海内外都可以获得，需要与医院、医生举行联系互助。临床难做不应该是药监局降低审评尺度的理由。”

但到了5月，君实称VV116与辉瑞P药的头对头的Ⅲ期临床获得乐成，由于辉瑞P药是经CDE批准引入使用。在逻辑上，似乎和辉瑞P药的比照乐成，就意味着能顺理成章通过评审，但那时，辉瑞P药尚未宣布Ⅱ/Ⅲ期的临床试验（EPIC-SR）的最终效果。

现在，审评尺度是否转变，也扑朔迷离了起来：若是批准VV116，那辉瑞P药在改善中轻症患者的临床症状这一终点并未乐成，由于P药通过FDA审评，是基于其改善重症患者住院和殒命率上的临床试验（EPIC-HR）终点，而且受试者以住院率高、重症率高的原始毒株或德尔塔毒株熏染者为主，且未接种新冠疫苗。而VV116“头对头”试验的受试人群以奥密克戎熏染者为主，大多数熏染者也接种了疫苗——受试者人群就差异。

泉源：中国临床试验注册中央

从临床试验终点和对药效现实期待的角度，君实的VV116的“头对头”试验，更应该与P药这个已经终止的Ⅱ/Ⅲ期临床试验（EPIC-SR）做对比。

VV116“头对头”试验的正式科学名称为：在轻-中度 COVID-19 伴有希望为重度，包罗殒命的高风险 COVID-19 受试者中评价 JT001（VV116）对比 Paxlovid 的有用性和平安性，君实的头对头试验中，受试者纳入尺度包罗“需知足以下一项或多项希望为重度 COVID-19（包罗殒命）的高风险因素”。

在辉瑞P药Ⅱ/Ⅲ期的临床试验（EPIC-SR）中，受试者的纳入尺度也具备同样的特点：一种是已经全程接种过新冠疫苗且至少具备一种希望为重症疾病风险因素的受试者；另一种是没有接种过新冠疫苗，而且不具备希望为重症疾病风险因素的受试者。

辉瑞对此弥补说明，在获得P药对高风险人群的EUA（紧要使用授权）后，对方案举行了修订，以清扫高危人群，并允许纳入未接种新冠疫苗或最后一次新冠疫苗跨越12个月、无生长为重症风险因素的患者——通俗点说，是看看不受疫苗珍爱的一样平凡人群服药P药的效果。

仅从两家公司公然的披露信息来看，P药针对Ⅱ/Ⅲ期临床试验（EPIC-SR）人群划分更严酷和更详细。

5月，由于君实宣布实验乐成是由于主要研究终点（至连续临床恢复的时间）杀青，对多个次要终点的效果并未提及，加之实验自己是单盲实验，通告一出，便争议声不停。

之后，在一份5月24日的路演纪要录音中，君实生物回应了部门争议，示意正守候pre-NDA（新药上市申请）集会，若是羁系部门对效果知足，而且赞成君实提交主要临床终点数据，期待VV116获批。

此外，君实生物还示意真正递交NDA的时刻“一定是法理上成熟了”。次要终点没披露的缘故原由是“一样平常的写法就是写临床主要终点”，到达了与CDE申报的可相同条件，而且其次要终点有11个，一些次要终点需要观察28天，“需要到28天才气揭晓”。

不管君实以上说法能否能服众，现在VV116还尚未获批。需要注重的是，一旦VV116真的获批，这标志着国家的药审部门对于新冠口服药上市的审评尺度已发生确凿改变。

若是真有这一天，这可能是羁系部门针对真实天下现真相形的顺势而为。而在以上君实生物的路演录音中，君实方面也提及：在中国的真实天下研究中，辉瑞的P药对于病人的痊愈时间也有改善——而这一点，在辉瑞刚刚宣布失败的P药Ⅱ/Ⅲ期的临床试验（EPIC-SR）效果披露中也有提及。

03、失败会改变药企和评审尺度吗？

对于海内所有还在投入新冠药物研发的药企来说，P药的这次失败是个相当大的警示。

对新冠治疗药物的研发来说，有一种悲壮的“宿命论”。辉瑞的P药无疑是幸运的，遇上了原始毒株和德尔塔毒株熏染人群的一个窗口期，通过FDA的紧要审批。让制药界人士感应无奈的是，面临不停转变的新冠毒株，在药物研发上，多了许多不确定性。

“对药物来说，研发的时间点是一个‘坝’，窗口期越大，越能看出一个药的药效，等到窗口越小的时刻，就需要异常大的样本量才气看出药效。”辉瑞的P药在以奥密克戎为主的熏染阶段，就遭遇了这样的逆境。

而中国开发新冠口服药的药企，错失了辉瑞P药之前的幸运。

“哪怕你的药比辉瑞的药好许多，生怕在轻中症和重症上都难以做出临床终点，很难有合适的人群让你获得药物有用的效果。”以上制药行业的科学家示意。

在现在奥密克戎毒株的盛行状态下，不仅High Risk的患者自己会越来越少，而且在High Risk的人群中，没有接种新冠疫苗的人也会越来愈少，使得相符尺度的受试者入组难题——这些原理之前已经讲过。

而现在面临的新问题，是针对Standard Risk（尺度人群）人群的症状改善试验也宣告失败，这意味着中轻症人群的市场也受到阻碍。现在君实生物的VV116尚未获批，纵然VV116未来获批，其他药企也都效仿其临床试验设计，还要思量一个最主要的条件——其他药企和君实生物一样，获得“特事特办”的审评倾斜。

据国家药监局宣布的《2021年度药品审评讲述》，住手2021年底，已有55个品种新冠病毒治疗药物申请IND（新药临床试验），其中小分子抗病毒药物有10个。

“在美国做新药，若是有一个同类最优的药跑出来，其他药企就兴趣不大了。但在中国不是这样。”上述制药行业科学家示意，现在扎堆做新冠口服药，也可能造成大量资源的虚耗。

在心理学和政治意义上，新冠疫情中是否有“治疗药物”，依然是增添人们心理平安感和国家抗疫底气的一个主要标志。中国依然需要有自己的新冠口服药。

但中国的企业，依然寄希望于审评尺度的改变。病毒和盛行状态在改变，药政方面的审评尺度也有可能改变。未来新冠口服药的获批可能变得更容易些，“临床设计指引的目的是明确药物评价尺度，现在从P药来看，轻重症都做不出效果，指引可能也有改变的空间”。