一个新靶点的乐成，往往来自药企孤注一掷的投入和漫长时间里的守候。然而，更多的药企都选择在成熟靶点中迷恋，只有少数药企愿意冒险，去实验征服那些难度更高的靶点。

HER3靶点便属于难度更高的靶点。HER3与明星靶点EGFR、HER2同属HER家族，前两者早在多年前就已成药，HER3则由于连系力低、内在激酶活性极低等问题迟迟无法成药。

从1989年HER3靶点被发现到现在，30年时间里，包罗罗氏、安进、*三共在内的多家大药企都曾折戟于此。

宿命般的失败虽然吓退了不少人，但创新药研发向来不缺孤勇者，仍然有人在坚持开发HER3靶点。

随着研发职员对HER3的作用机制洞察加倍深刻，叠加ADC、双抗手艺的生长逐渐成熟，一度陷入昏暗的HER3药物，现在再度绽放光泽。

固然，HER3距离成药另有多远？若能成药，HER3的想象空间又会不会像HER2、EGFR一样大？

这些问题暂无定论，但可以一定的是，在已往30多年里，一群异常伶俐的研究职员支出了自己的时间，赌上了自己的自满，一同探索这一潜力靶点。他们一直在坚持，以是今天比昨天，明天比今天，HER3与成药之间的距离，又近了一些。

01 “怪胎”也有春天

人表皮生长因子受体是一个小家族，有4位成员——HER1、HER2、HER3和HER4。作为跨膜卵白，它们可以在细胞外面与生长因子连系，举行信号传导，调治细胞的生长、盘据和修复，并与许多癌症的生长息息相关。

在人类征战癌症的历史中，大量研究跟临床试验解释，HER2相比其他靶点更具治疗意义，好比赫赫著名的曲妥珠单抗；EGFR也是非小细胞肺癌（NSCLC）领域的兵家必争之靶点。

同为HER家族成员，在这两个明星靶点对比下，HER3显得颇有几分默默无闻。

与其他成员相比，HER3可以说是个家族“怪胎”，其细胞内酪氨酸激酶活性极弱，比完全激活的EGFR激酶活性弱1000倍。

正是由于HER3酪氨酸激酶结构域活性极低，导致研发职员一度以为HER3完全依赖于其家族成员的活性，HER3自己并没有什么太主要的职能。以是，在癌症治疗中，HER3这一靶点很长一段时间内，都被无视了。

但随着研究的深入，科学家发现这个不起眼的HER3，也是个“叛徒”。在针对多种实体瘤的两项系统性剖析解释，HER3表达与总生计期相关。与HER3阴性患者相比，表达HER3的患者殒命风险高1.6倍。

事实上，虽然与其他家族成员相比，HER3单独过表达时不具有致癌作用，然则，当HER3与神经调治卵白（NRG）配体连系后，便会与其他RTK（受体酪氨酸激酶）形成异源二聚体。

尤其是当HER3与HER2两兄弟接上头，变会形成HER2：HER3异源二聚体，导致PI3K/AKT和MEK/MAPK信号通路会被激活，促进细胞的盘据、增殖与分化，促进癌细胞的存活和生长。

以是，阻断HER3靶点与NRG的连系，或是阻断HER2与HER3形成异源二聚体，理论上也能够抑制癌症的生长。

更主要的一点是，HER3已经被证实与EGFR、HER2疗法的耐药机制有关。

有研究以为，HER2、HER3 、IGF1R之间的异源三聚体形成，是乳腺癌细胞中驱动的曲妥珠单抗耐药性的主要诱导剂。在研究中敲除HER3后，癌细胞对曲妥珠单抗重新敏感。此外，NRG1刺激也会在HER2过表达乳腺癌细胞中诱导曲妥珠单抗耐药。

而对于EGFR耐药，在HER家族中考察到普遍的串扰和信号可塑性，即一个受体发出的信号被阻断，另一个受体可能会举行抵偿。以是，同时靶向包罗HER3在内的多个HER家族靶点，成为破解EGFR耐药的可能方式。

HER3很可能会成为破解EGFR、HER2耐药性的一把钥匙。鉴于HER2、EGFR耐药的普遍发生，若是HER3能够解决这一耐药问题，那么将会知足极大的临床未知足需求。在这一靠山下，HER3药物的研发就显得十分需要，“怪胎”也迎来了春天。

02 不停涌现的拯救者们

由于HER3内在激酶活性极低，无法被制成小分子激酶抑制剂，单抗便成为HER3研发的起点。

包罗*三共的U3-1287、罗氏的RO5479599在内的多款HER3单抗相继进入临床试验。遗憾的是，围绕着HER3单抗的研发基本都以失败了结。临床试验发现，这些HER3单抗普遍有用性不足。

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HER3药物的研发也由此进入了一段镇定期。随着ADC、双抗等手艺逐渐成熟，HER3的药物研发又迎来了第二春。

现在来看，HER3靶点最有希望的乐成在于ADC药物。由于HER3单抗通过连系HER3，阻挡NRG配体施展作用，但HER3连系力较低可能会影响药效。相比于单抗，ADC的优势是通过诱导受体内吞和降解导致癌细胞殒命，不必完全依赖HER3诱导癌细胞殒命。

现在有两款HER3 ADC处于临床阶段，一款是*三共的U3-1042，另一款是百利天恒的EGFR/HER3 双抗ADC药物BL-B01D1。其中U3-1042进度最快，已经进入三期临床。

U3-1042与DS-8201使用了相同的结构，在2023年日本肿瘤内科学会（JSMO）年会时代，*三共宣布了U3-1042的一期临床试验数据。

其中，针对非小细胞肺癌的数据显示，中位随访23个月，5.6 mg/kg U3-1042组患者的客观缓解率（ORR）为40.2%，无希望生计期（PFS）为6.4个月，总生计期（OS）为15.8个月。

值得注重的是，这一效果针对的是已平均接受过4线治疗的患者，跨越15个月的总生计期，对于晚期或转移性如EGFR突变NSCLC患者来说，已经算是史无前例的数据。

尤其是看待EGFR耐药患者，U3-1402的客观缓解率也到达了39%，中位缓解连续时间到达6.9个月，无希望生计期到达8.2个月。

双抗则是另一条HER3可能走通的蹊径。只管HER3的酪氨酸激酶活性异常低，但它被以为是其他表皮生长因子受体的主要辅助受体和变构激活剂。在这种情形下，HER3双抗成为匹敌EGFR、HER2耐药的种子选手。

此前，Merrimack 的MM-111、MM-141、罗氏的MEDH7945A都曾在此折戟，但也有一些双抗选手正展现出潜力。好比Merus的HER2/HER3双抗MCLA-128。

MCLA-128可以与肿瘤细胞上大量表达的HER2连系，并通过与HER3连系阻断人表皮生长因子受体调治卵白刺激的肿瘤生长，这种双靶向机制增添了药物对癌细胞的特异性。

在2022年ASCO年会上，Merus宣布了MCLA-128治疗NRG1融合肿瘤的二期临床数据。效果显示，71例可评估患者的客观缓解率为34%，其中针对NSCLC患者的客观缓解率为35%。

此外，靶向HER3的疫苗也处于临床前研究中。HER3疫苗在临床前评估中，Ad-HER3-FL诱导强烈的T细胞抗肿瘤反映。Ad-HER3-FL与双PD-1/PD-L1和CTLA-4 团结疗法也展示出了匹敌癌症的高效性。

在种种新疗法的不停实验下，HER3距离成药又近了一步。

03 能否成为下一个HER2

现在，不少人对于HER3靶点抱着极高的期待，希望它能像同门HER2靶点、EGFR靶点一样争气。HER3靶点能成为下一个HER2靶点吗？这照样一个未知数。

药物研发快速推进的同时，我们还要看到，与HER2、EGFR相比，HER3成药之路上另有许多不确定性因素。

首先，不管是HER3 ADC照样HER3 双抗，大部门产物都处于早期临床阶段。要知道，早期临床数据亮眼，晚期数据滑铁卢的例子触目皆是，从IDO抑制剂到TIGIT单抗，都是云云。

思量到已往单抗、双抗在HER3靶点上频仍失败的历史，对于HER3药物的开发，也不能盲目乐观。

其次，识别HER3表达的肿瘤患者。是展望HER3靶向治疗反映的主要一步。虽然HER3的表达通常通过免疫组化举行，但现在还缺少HER3染色的相关尺度。

最后，HER3还需要改善生物标志物。

对于癌细胞来说，需要判定可以从某种靶向剂中受益的肿瘤亚群，以实现癌症患者的个性化治疗。因此，需要找到肿瘤相关生物标志物以及合适的诊断试剂。

但现在还没有合适的反映HER3激活与否的生物标志物，纵然是在对HER3配体NGR1举行筛选后，药物的应答率仍然较低。

虽然HER3药物的研发另有不少不确定性，但不能否认，HER3靶点的潜力所在。海内信立泰、百利药业、轩竹医药等药企也对HER3药物研发举行了结构。

随着对HER3靶点研发的连续举行，HER3失败的运气终将成为历史，HER家族也将迎来新的明星成员。